Journal of Virology│荣知立、张其威团队建立腺病毒的呼吸道类器官感染模型，揭示人55型腺病毒引起高致病性的机制
2023年5月1日，美国微生物学会官方期刊《Journal of Virology》在线发表了南方医科大学荣知立和暨南大学病原微生物研究院张其威团队的最新研究成果，论文题为“Generation of Human Embryonic Stem Cell-Derived Lung Organoids for Modeling Infection and Replication Differences between Human Adenovirus Types 3 and 55 and Evaluating Potential Antiviral Drugs”。该研究建立了人腺病毒的气道类器官和肺泡类器官感染模型，揭示了人55型腺病毒引起高致病性的机制，并利用该类器官感染模型评估了西多福韦（Cidofovir）抗腺病毒的良好效果。
人腺病毒 (HAdV) 感染在全球广泛流行，可引起呼吸道、消化道等多种疾病。人3型腺病毒（HAdV-3）是儿童中最常见的呼吸道腺病毒之一，多引起上呼吸感染，症状较轻。相比之下，人55型腺病毒（HAdV-55）常引起成人急性下呼吸道感染，特别是严重的社区获得性肺炎，从而导致死亡。由于腺病毒的种属特异性，目前尚无理想的动物模型用于腺病毒感染的研究。因此，不同型别腺病毒之间感染性和致病性差异的具体机制仍然未知。
针对这一关键科学问题，荣知立和张其威团队利用人胚胎干细胞构建了三维气道类器官 (hAWOs) 和肺泡类器官(hALOs)，并建立了腺病毒的感染模型。研究结果发现，HAdV-55在类器官中病毒的复制能力比HAdV-3 更强（Fig 2）（但是在体外传代细胞培养模型中两者的复制能力无明显差异）；通过免疫荧光和共聚焦成像分析2种型别腺病毒对hAWOs 和 hALOs 两种类器官的细胞感染趋向性，发现HAdV-55 比 HAdV-3更易感染气道和肺泡干细胞（Basal细胞和 AT2 细胞）（Fig3 and 4），这可导致肺组织损伤后自我更新功能受损、细胞分化功能丧失。两种型别的腺病毒在气道和肺泡类器官中均可引起细胞凋亡，凋亡细胞占比相似。此外，本研究利用透射电子显微镜记录观察了HAdV-3 和 HAdV-55在类器官中的病毒生命周期（Fig 5）。最后，作者利用该腺病毒类器官感染模型，评估了西多福韦（Cidofovir）抗腺病毒的良好效果（Fig 6）。
在当前没有合适的腺病毒动物感染和致病模型的背景下，本研究建立了一对高效实用的肺类器官（气道和肺泡类器官），并用于模拟和研究呼吸道腺病毒（人3型和55型腺病毒）对肺组织的感染性、复制能力的差异，发现HAdV-55在人肺类器官中比HAdV-3具有更高的复制效率和更特异的细胞感染趋向性（Basal细胞和 AT2 细胞），这可能最终导致HAdV-55在人肺组织中具有相对更高的毒力，引起更高的致病性。本研究还提供了一种比体外细胞培养更有效的用于评估潜在抗腺病毒药物的工具。
FIG 2 HAdV-55 shows more robust replication ability than HAdV-3 in lung organoids.
FIG 3 HAdV-55 optimally infects basal cells, whereas HAdV-3 mainly infects luminal cells in hAWOs.
FIG 4 HAdV-55-GFP infects more AT2 cells than HAdV-3-GFP in hALOs.
FIG 5 The virus life cycles of wild type HAdV-3 and -55 in hAWOs.
FIG 6 Cidofovir effectively inhibits the replication of HAdV-3 and HAdV-55 isolates in lung organoid models.
本研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等支持。
参考文献：Shanshan Zhao#, Xiaowei Wu#, Zhihong Tan, Yi Ren, Lian Li, JunxianOu, Ying Lin, Hongbin Song, Liqiang Feng, Donald Seto, Jianguo Wu, Qiwei Zhang* and Zhili Rong*. "Generation of Human Embryonic Stem Cell-Derived Lung Organoids for Modeling Infection and Replication Differences between Human Adenovirus Types 3 and 55 and Evaluating Potential Antiviral Drugs." Journal of Virology. 2023 May 1;e0020923.